Esta es una revisión de trabajo sobre Péptido, para quien quiere más que un párrafo y menos que un manual.
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Hay dos histidinas y un glutamato como ligandos al hierro, que debe estar en forma Fe II para la actividad de la proteína. Por otro lado, BH4 interactúa con las cadenas laterales de un glutamato y una fenilalanina, así como con aminoácidos de la cadena principal. Finalmente, el grupo carboxil del triptófano interactúa con una arginina y un aspartato. La cadena lateral del sustrato aminoácido se mantiene en una bolsa hidrófoba formada por una prolina, una histidina y dos fenilalaninas. En lo que respecta al dominio regulador del extremo terminal NH2, cabe mencionar que el de TPH2 difiere del dominio presente en TPH1, y se ha comprobado su homología al de otra enzima de la familia de las hidroxilasas: TH. Esta estructura presente en TPH2 y TH podría servir para aportar estabilidad a las enzimas, de manera que TPH2, en comparación a TPH1, sería más estable. Ahora bien, la función más importante de este dominio es la de bloquear físicamente la entrada al sitio activo de la enzima, controlando el acceso del sustrato triptófano y del cofactor BH4. Así, este dominio es capaz de regular la función y actividad de la proteína, permitiendo o no la entrada de sustrato y, por ende, la catalización de la reacción de hidroxilación.
Fuentes: es.wikipedia.org
=== Estructura cuaternaria === Tanto TPH1 como TPH2 (y las otras dos hidroxilasas) presentan una estructura cuaternaria en forma de homotetrámero. Solo son funcionales por tanto cuando están constituidas por cuatro cadenas polipeptídicas, y todas las subunidades que componen a la enzima son iguales (por ello es un homómero).
Fuentes: es.wikipedia.org
=== Polimorfismos === La actividad enzimática de TPH2 es especialmente susceptible a mutaciones, que provocan una reducción de la actividad de esta enzima. Así, se han identificado polimorfismos funcionales de un solo nucleótido en el gen que codifica para TPH2 que están asociados con trastornos mentales. Es el caso del polimorfismo Arg441His, que en un estudio ha resultado en una reducción del 80% de esta enzima al expresarse en un cultivo celular. Así mismo, en este mismo estudio se halló una mayor presencia de la mutación en individuos con trastorno de depresión mayor (TDM) que en individuos control. Por ello, los polimorfismos de la enzima pueden ser factores de riesgo de trastornos psiquiátricos como TDM.
Fuentes: es.wikipedia.org
Activación por fosforilación: la proteína quinasa A (PKA) fosforila (añade un grupo fosfato) a un residuo de serina del dominio regulador N-terminal. La fosforilación de la serina induce un cambio conformacional que desplaza al dominio regulador, que puede actuar como inhibidor de la unión del sustrato al centro catalítico, facilitando así la unión de los sustratos al dominio catalítico. Inhibición por el cofactor BH4: esta molécula puede interaccionar con el dominio regulador e impedir que se produzca el mecanismo activador anterior. Es decir, BH4 impide la fosforilación del dominio regulador, facilitando así que este último bloquee el centro activo e impida la unión de los sustratos. Si bien BH4 funciona como inhibidor, y puede parecer que su función es perjudicial, ya que no permite la síntesis de serotonina, es necesaria su acción para la estabilidad de la enzima, ya que protege al centro activo del daño que pueden causarle las especies reactivas del oxígeno. Activación por sustrato: el triptófano puede unirse al centro activo y ser hidroxilado, pero también puede funcionar como alóstero y unirse al centro alósterico. Así induce cambios conformacionales que desplazan BH4 en el sitio activo, que deja de interaccionar con el dominio regulador N-terminal, el cual queda expuesto para ser fosforilado por PKA. Así, el triptófano no solo es el sustrato de la reacción, sino que también puede funcionar como alóstero y regular la actividad de TPH.
Fuentes: es.wikipedia.org
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Lo decisivo son la pureza y la analítica (HPLC, espectrometría de masas), una reconstitución correcta y un almacenamiento adecuado.%!(EXTRA string=Péptido)
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